Alyssa Jayne Milano przyszła na świat 19 grudnia 1972 roku w Nowym Jorku (Nowy Jork, USA). W wieku 7 lat zobaczyła na Broadway'u sztukę "Annie" i postanowiła, że zostanie aktorką. W 1980 zadebiutowała rolą sieroty June w musicalu "Annie" i odbyła z nim 14-miesięczne tournée po całych Stanach Zjednoczonych. Zdobył on też nagrodę Tony. Rok później pojawiła się na off-Broadway'u w sztuce "Jane Eyre" w roli Adeli. Potem wystąpiła m.in. w "Tender Offer" w Ensemble Studio Theatre w Nowym Jorku i "All Night Long" w Second Stage Theatre na Manhattanie. W 1983 roku zadebiutowała na dużym ekranie w filmie "
Old Enough" z
Dannym Aiello oraz w telewizji, w serialu "
Who's the Boss?" (grała w nim przez osiem lat). Rola Samanthy przyniosła jej trzy statuetki Kids Choice. Wkrótce ojciec Alyssy rzucił pracę i przeprowadził się z nią do Los Angeles. Po kilku miesiącach jej mama i brat dołączyli do nich. W 1985 roku Milano otrzymała rolę u boku
Arnolda Schwarzeneggera w kultowym dziś filmie akcji "
Komando". Po zakończeniu emisji "
Who's The Boss?" Alyssa zagrała m.in. w "
Zwariowanej rodzice"
Brada Marlowe'a, erotycznym horrorze "
W objęciach wampira" czy "
Ostatnim dzwonku" z
Benem Affleckiem. W 1996 roku aktorka wystąpiła w niezależnej produkcji
Jamesa Foley'a "
Strach" z
Reese Witherspoon i
Markiem Wahlbergiem w rolach głównych. W 1997 na festiwalu w Sundance Alyssa promowała swój kolejny film "
Hugo od basenów" w reżyserii
Roberta Downey'a Sra.. W tym samym czasie dołączyła do obsady popularnego serialu "
Melrose Place". W 1998 roku zaczęła występować w produkcji "
Czarodziejki" u boku
Holly Marie Combs i
Shannen Doherty, która cieszyła się dużą popularnością, a Milano przyniosła nominacje do Kids Choice oraz Teen Choice. Rok później Alyssa poślubiła
Cinjuna Augusta Tate'a, piosenkarza zespołu "Remy Zero" (rozwiedli się po niecałym roku). W kolejnych latach aktorka grała w filmach klasy B (m.in. "
Poszukiwana", "
Twarda sztuka"). W 2013 roku przyjęła propozycję udziału w serialu "
Kochanki"
K.J. Steinberg (kręconym do 2016), który przyniósł jej nominację do People's Choice. Potem wystąpiła w komedii "
Mała Italia" oraz dołączyła do obsady produkcji Netflixa "
Insatiable". Alyssa jest jedną z działaczek ruchu "Me Too", wspiera także organizacje UNICEF i PETA.